Sistemska terapija

Že od leta 2000, ko je bila objavljena prva francoska meta-analiza 63 randomiziranih kliničnih raziskav s skupaj več kot 10.000 vključenimi bolniki, v katerih so primerjali različne kombinacije obsevanja in kemoterapije s samim obsevanjem, velja, da je najučinkovitejša sočasna (konkomitantna) aplikacija radioterapije in kemoterapije. V primerjavi s samim obsevanjem izboljša na tak način kombinirano zdravljenje preživetje bolnikov z lokalno in/ali področno napredovalim RGV za 6.5% oz. zmanjša tveganje za smrt za skoraj petino. Ker optimalna kombinacija obsevanja in kemoterapije ni poznana, v svetu in pri nas potekajo številne klinične raziskave, ki preučujejo različne načine frakcionacije doze v radioterapiji, vrste citostatikov, ki jih kombinirajo z obsevanjem oz. njihove različne kombinacije (tako glede sestave kot doze), čas aplikacije kemoterapevtikov (v daljših ali krajših intervalih med radioterapije) ipd.

Trenutno velja za standard v radioterapiji konvencionalna frakcionacija doze (2 Gy/frakcijo, 1 frakcija/dan oz. 5 frakcij/teden), med kemoterapevtiki pa cisplatin v dozi 100 mg/m2 na 21 dni. Za enakovredno se smatra tudi tedensko odmerjanje cisplatina (v manjših doznih odmerkih po 30-40 mg/m2), ki omogoča boljšo prilagoditev intenzivnosti kemoterapije posameznemu bolniku glede na stranske učinke že prejetega zdravljenja.

Med biološkimi (tarčnimi) zdravili se je pri KGV uveljavilo le eno. To je monoklonsko protitelo cetuksimab (zato imunoterapija), ki se veže z močno afiniteto na receptor za epidermalni rastni faktor na znanji strani celične membrane. Vezave različnih endogenih substanc na ta receptor vodi v aktivacijo različnih molekularnih signalnih poti, kar privede do proliferacije celic in razraščanja tumorja. Nasprotno pa vezava cetuksimaba na receptor prepreči vezavo endogenih substanc oz. zavira aktivacijo signalnih poti. Poleg tega je bil ugotovljen močan sinergistični protitumorski učinek cetuksimaba kadar je bil ta kombiniran z obsevanjem kar je potrdila tudi velika klinična raziskava faze III: pri bolnikih z lokalno in/ali področno napredovalim KGV, ki so bili zdravljeni z imunoradioterapijo, je bilo doseženo znatno več ozdravitev oz. so preživeli dlje kot tisti, ki so bili samo obsevani. In kar je enako pomembno: toksičnost, povzročena z dodatkom cetuksimaba k obsevanju, je drugačna (čeprav ne manjša!) kot če bi ti bolniki med obsevanjem prejemali cisplatin. Ob tem velja omeniti, da so od zdravljenja s cetuksimabom imeli koristi le bolniki, pri katerih se je po njegovi aplikaciji že kmalu po začetku zdravljenja razvila intenzivna kožna reakcija v obliki
izpuščaja.

Bolniki brez tovrstne reakcije od kombiniranega zdravljenja niso imeli nikakršnih koristi, bili pa so deležni različnih stranskih učinkov, medtem ko je bilo njihovo preživetje popolnoma enako kot pri bolnikih, ki so bili samo obsevani.Prvo vprašanje, ki se postavlja, se glasi: ali je kombinacija radioterapije in cetuksimaba uspešnejša od radiokemoterapije s cisplatinom? Raziskave, ki neposredno primerjajo obe vrsti zdravljenja, so šele v teku, retrospektivni pregledi pa kažejo, da med obema kombinacijama ni pomembnih razlik. Naslednje umestno vprašanje je, ali je trojna kombinacija radioterapije, cisplatina in cetuksimaba uspešnejša kot kombinacija radioterapije in cisplatina. Na to vprašanje je dala odgovor nedavno predstavljena ameriška raziskava, ki ugotavlja da je intenzivnejša trojna terapija enako učinkovita kot dvojna kombinacija, je pa pomembno bolj toksična.

Ker so pri bolnikih z lokalno in/ali področno napredovalim KGV tumorski volumni veliki in verjetnost za oddaljene (mikro)zasevke visoka, se kot logična ponuja možnost pričeti zdravljenje s kemoterapijo, čemur bi sledila sočasna radiokemoterapija ali radioimunoterapija. Namen uvodne (indukcijske) kemoterapije bi bil čim bolj zmanjšati volumen tumorja, ki ga bo nato lažje uničiti s sledečo radioimuno- oz. radiokemoterapijo, in uničiti morebitne že prisotne mikrozasevke drugod po telesu. Ob tem velja opozoriti, da je dober odgovor oz. zmanjšanje tumorja po uvodni kemoterapiji najboljši kazalec kako učinkovita bo kasnejša radioterapija. Žal sta kar dve nedavno objavljeni raziskavi, ki sta imeli za namen opredeliti učinkovitost uvodne kemoterapije, pokazali, da dodatek uvodne kemoterapije ne izboljša uspešnosti zdravljenja same radiokemoterapije.

Ima pa uvodna kemoterapija še vedno pomembno vlogo pri zdravljenju napredovalega, vendar še operabilnega raka grla in hipofarinksa pri bolnikih pri katerih bi bila potrebna odstranitev celega grla. Vzrok temu je že omenjeno dejstvo, da je odgovor tumorja na uvodno kemoterapijo trenutno najboljši test radiosenzibilnosti istega tumorja. Bolniki, pri katerih se tumor po uvodni kemoterapiji pomembno zmanjša ali celo zgine, naj bi bili v nadaljevanju zdravljeni z obsevanjem in sočasno kemo- ali imunoterapijo, medtem ko bi naj bili ostali bolniki (z radiorezistentnimi tumorji) operirani in po potrebi pooperativno še obsevani. Raziskave so pokazale da v kolikor so bili bolniki selekcionirani na tak način, med enim in drugim načinom zdravljenja ni bilo razlik v preživetju, pri čemer je kar dve tretjini bolnikov v skupini, ki je bila obsevana ohranila grlo. Tovrstnim terapevtskim programom pravimo grlo-ohranjujoče zdravljenje.