Avtor: Prof. dr. Primož Strojan, dr. med. (pstrojan@onko-i.si)
Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana, Slovenija
Kot pri drugih vrstah malignih tumorjev je tudi v primeru ploščatoceličnih karcinomov glave in vratu zdravljenje zasnovano multidisciplinarno in prilagojeno obsegu bolezni ter zmožnostim in željam bolnika. Napredek na področju nekirurških zdravljenj, radioterapije in sistemske terapije, je pogojen s tehnološkim razvojem terapevtski naprav in sistemov za načrtovanje, izvajanje in preverjanje kakovosti obsevanj ter z razvojem novih zdravil. V prispevku predstavljamo najpomembnejše novosti v nekirurškem zdravljenju rakov glave in vratu, ki odločilno prispevajo k boljšemu preživetja bolnikov in/ali kakovosti njihovega življenja: na področju radioterapije in sistemskega zdravljenja ter kakšen je pomen okužbe s človeškim virusom papiloma.
Uvod
Spričo hitrega razvoja tehnologije na vseh področjih, tudi medicine in specifično onkologije, ne preseneča dejstvo, da se v zadnjem obdobju srečujemo s pomembnimi novostmi tudi v obravnavi in zdravljenju ploščatoceličnih karcinomov glave in vratu (KGV). Z domišljeno zasnovanimi in na predhodnih dognanjih temelječimi protokoli randomiziranih kliničnih raziskav, predvsem faze III, zasnovanih in izpeljanih multiinstitucionalno in v akademskih okoljih, je mogoče nasloviti in odgovoriti na praktično vsa klinično pomembna vprašanja.
V skupini nekirurških zdravljenj, tj. radioterapije in sistemske terapije, so novitete, uvedene v klinično delo, pogojene s tehnološkim razvojem naprav in sistemov za načrtovanje, izvajanje in preverjanje kakovosti obsevanj ter z razvojem novih zdravil. Njihov prispevek k izboljšanju rezultatov onkološkega zdravljenja je različen in se kaže v podaljšanju preživetja bolnikov in/ali kakovosti njihovega življenja. V tem zapisu predstavljamo najpomembnejše novosti na področju radioterapije (intenzitetno modulirano obsevanje, slikovno vodeno obsevanje) in sistemskega zdravljenja (koncept sočasne radiokemoterapije, tarčna oz. biološka zdravila, uvodno kemoterapijo) ter kakšen je pomen okužbe s človeškim virusom papiloma (HPV).
Intenzitetno modulirano obsevanje in slikovno vodeno obsevanje
Intenzitetno modulirano obsevanje, na kratko imenovano tudi IMRT (ang. Intensity-Modulated RadioTherapy), je sodobna obsevalna tehnika, ki omogoča, da visokodozno področje, ki ga ustvarimo v sečišču žarkovnih snopov, kar se da natančno posnema obliko tarče – tumorja. Nadalje, zaradi strmega padca doze na robu visokodoznega področja prejmejo tkiva oz. organi v okolici tumorja, kjer naj ne bi bilo več tumorskih celic in naj bi v idealnih razmerah sploh ne bila obsevana, bistveno nižjo dozo, kar zmanjšuje pogostnost in/ali intenzivnost pojavljanja neželenih stranskih učinkov.
V čem se IMRT razlikuje od obsevanj, ki smo jih izvajali v preteklosti? Razlika je dvojna: (i) uporabljamo več žarkovnih snopov (običajno med 5 in 7, prej le 2); (ii) dozni profil žarkovnega snopa se, gledano v pravokotnem preseku skozi žarek, spreminja. To pomeni, da različni deli tkiva, ki so obsevani s posameznim žarkom, prejmejo različno dozo.
Spreminjanje intenzivnosti sevanja znotraj žarkovnega snopa dosežemo s premikanjem lističev t.i. večlistnega kolimatorskega sistema po predhodno določenem vzorcu. Ta sistem v osnovi daje žarku obliko oz. oblikuje obsevalno polje. Za izvedbo IMRT potrebujemo poleg sodobnih naprav za obsevanje, opremljenih z večlistnimi kolimatorskimi sistemi, tudi zmogljive računalniške sisteme za izdelavo obsevalnih načrtov. Preden bolnika obsevamopreverimo na linearnem pospeševalniku ujemanje razporeditve doze, kot jo predvideva obsevalni načrt (ki je pravzaprav prikaz teoretične razporeditve doze v telesu ali »kako naj bi bilo«), z razporeditvijo doze v ustreznem merilnem fantomu.
Med obsevanjem, vsakodnevno oz. v nekajdnevnih presledkih, kontroliramo ali je izvedba obsevanja dovolj natančna.
V osnovi gre za to, da preverjamo lego posameznih obsevalnih polj (glede na obstoječe kostne strukture) in njihovo obliko, registrirano tik preden zaženemo obsevalnik, z lego in obliko polj, kot smo ju določili v postopku načrtovanja obsevanja (referenca). Obsevalniki morajo biti v ta namen opremljeni z ustreznimi slikovnimi sistemi, ki omogočajo tovrstno registracijo. Posnete slike računalnik primerja z referenčnimi in na podlagi odstopanj med trenutno zabeleženo lego in referenčno lego polj izračuna premike obsevalne mize, ki so potrebni, da bo bolnik obsevan z natančnostjo znotraj 3 mm. Tovrstno uporabo slikanja v radioterapiji imenujemo slikovno vodeno obsevanje (ang. Image-Gudied RadioTherapy, IGRT).
Seveda ne preseneča, da je zaradi kompleksnosti in zamudnosti prav vseh postopkov, povezanih z IMRT in IGRT, takšno obsevanje dražje in predvsem traja dlje kot uporaba enostavnejših obsevalnih tehnik. Ne gre pa samo za ceno same storitve: dejstvo je, da je ob uporabi IMRT na enem obsevalniku lahko dnevno obsevanih manj bolnikov in je potrebno za pokritje potreb po zdravljenju z obsevanjem na ta račun ustrezno povečati število radioterapevtskih naprav.
Sistemska terapija
Že od leta 2000, ko je bila objavljena prva francoska meta-analiza 63 randomiziranih kliničnih raziskav s skupaj več kot 10.000 vključenimi bolniki, v katerih so primerjali različne kombinacije obsevanja in kemoterapije s samim obsevanjem, velja, da je najučinkovitejša sočasna (konkomitantna) aplikacija radioterapije in kemoterapije. V primerjavi s samim obsevanjem izboljša na tak način kombinirano zdravljenje preživetje bolnikov z lokalno in/ali področno napredovalim RGV za 6.5% oz. zmanjša tveganje za smrt za skoraj petino. Ker optimalna kombinacija obsevanja in kemoterapije ni poznana, v svetu in pri nas potekajo številne klinične raziskave, ki preučujejo različne načine frakcionacije doze v radioterapiji, vrste citostatikov, ki jih kombinirajo z obsevanjem oz. njihove različne kombinacije (tako glede sestave kot doze), čas aplikacije kemoterapevtikov (v daljših ali krajših intervalih med radioterapije) ipd.
Trenutno velja za standard v radioterapiji konvencionalna frakcionacija doze (2 Gy/frakcijo, 1 frakcija/dan oz. 5 frakcij/teden), med kemoterapevtiki pa cisplatin v dozi 100 mg/m2 na 21 dni. Za enakovredno se smatra tudi tedensko odmerjanje cisplatina (v manjših doznih odmerkih po 30-40 mg/m2), ki omogoča boljšo prilagoditev intenzivnosti kemoterapije posameznemu bolniku glede na stranske učinke že prejetega zdravljenja.
Med biološkimi (tarčnimi) zdravili se je pri KGV uveljavilo le eno. To je monoklonsko protitelo cetuksimab (zato imunoterapija), ki se veže z močno afiniteto na receptor za epidermalni rastni faktor na znanji strani celične membrane. Vezave različnih endogenih substanc na ta receptor vodi v aktivacijo različnih molekularnih signalnih poti, kar privede do proliferacije celic in razraščanja tumorja. Nasprotno pa vezava cetuksimaba na receptor prepreči vezavo endogenih substanc oz. zavira aktivacijo signalnih poti. Poleg tega je bil ugotovljen močan sinergistični protitumorski učinek cetuksimaba kadar je bil ta kombiniran z obsevanjem kar je potrdila tudi velika klinična raziskava faze III: pri bolnikih z lokalno in/ali področno napredovalim KGV, ki so bili zdravljeni z imunoradioterapijo, je bilo doseženo znatno več ozdravitev oz. so preživeli dlje kot tisti, ki so bili samo obsevani. In kar je enako pomembno: toksičnost, povzročena z dodatkom cetuksimaba k obsevanju, je drugačna (čeprav ne manjša!) kot če bi ti bolniki med obsevanjem prejemali cisplatin. Ob tem velja omeniti, da so od zdravljenja s cetuksimabom imeli koristi le bolniki, pri katerih se je po njegovi aplikaciji že kmalu po začetku zdravljenja razvila intenzivna kožna reakcija v obliki
izpuščaja.
Bolniki brez tovrstne reakcije od kombiniranega zdravljenja niso imeli nikakršnih koristi, bili pa so deležni različnih stranskih učinkov, medtem ko je bilo njihovo preživetje popolnoma enako kot pri bolnikih, ki so bili samo obsevani.Prvo vprašanje, ki se postavlja, se glasi: ali je kombinacija radioterapije in cetuksimaba uspešnejša od radiokemoterapije s cisplatinom? Raziskave, ki neposredno primerjajo obe vrsti zdravljenja, so šele v teku, retrospektivni pregledi pa kažejo, da med obema kombinacijama ni pomembnih razlik. Naslednje umestno vprašanje je, ali je trojna kombinacija radioterapije, cisplatina in cetuksimaba uspešnejša kot kombinacija radioterapije in cisplatina. Na to vprašanje je dala odgovor nedavno predstavljena ameriška raziskava, ki ugotavlja da je intenzivnejša trojna terapija enako učinkovita kot dvojna kombinacija, je pa pomembno bolj toksična.
Ker so pri bolnikih z lokalno in/ali področno napredovalim KGV tumorski volumni veliki in verjetnost za oddaljene (mikro)zasevke visoka, se kot logična ponuja možnost pričeti zdravljenje s kemoterapijo, čemur bi sledila sočasna radiokemoterapija ali radioimunoterapija. Namen uvodne (indukcijske) kemoterapije bi bil čim bolj zmanjšati volumen tumorja, ki ga bo nato lažje uničiti s sledečo radioimuno- oz. radiokemoterapijo, in uničiti morebitne že prisotne mikrozasevke drugod po telesu. Ob tem velja opozoriti, da je dober odgovor oz. zmanjšanje tumorja po uvodni kemoterapiji najboljši kazalec kako učinkovita bo kasnejša radioterapija. Žal sta kar dve nedavno objavljeni raziskavi, ki sta imeli za namen opredeliti učinkovitost uvodne kemoterapije, pokazali, da dodatek uvodne kemoterapije ne izboljša uspešnosti zdravljenja same radiokemoterapije.
Ima pa uvodna kemoterapija še vedno pomembno vlogo pri zdravljenju napredovalega, vendar še operabilnega raka grla in hipofarinksa pri bolnikih pri katerih bi bila potrebna odstranitev celega grla. Vzrok temu je že omenjeno dejstvo, da je odgovor tumorja na uvodno kemoterapijo trenutno najboljši test radiosenzibilnosti istega tumorja. Bolniki, pri katerih se tumor po uvodni kemoterapiji pomembno zmanjša ali celo zgine, naj bi bili v nadaljevanju zdravljeni z obsevanjem in sočasno kemo- ali imunoterapijo, medtem ko bi naj bili ostali bolniki (z radiorezistentnimi tumorji) operirani in po potrebi pooperativno še obsevani. Raziskave so pokazale da v kolikor so bili bolniki selekcionirani na tak način, med enim in drugim načinom zdravljenja ni bilo razlik v preživetju, pri čemer je kar dve tretjini bolnikov v skupini, ki je bila obsevana ohranila grlo. Tovrstnim terapevtskim programom pravimo grlo-ohranjujoče zdravljenje.
Človeški virus papiloma
Eno najpomembnejših ugotovitev zadnjih let je spoznanje, da je nastanek vedno večjega dela rakov, ki zrastejo v področju ustnega dela žrela, posledica okužbe s HPV. Gre za skupino bolnikov, ki se v mnogočem razlikuje od bolnikov, ki imajo KGV povzročen s kajenjem in/ali alkoholom: gre za mlajše bolnike, nekadilce in abstinente, z manjšimi primarnimi tumorji in velikimi, cističnimi zasevki na vratu, v dobri splošni kondiciji, ki odlično odgovore na zdravljenje z obsevanjem in kemoterapijo in pri katerih se po zaključenem zdravljenju redkeje razvije nov primarni tumor. Takih bolnikov je v ZDA in skandinavskih državah kar 80-90% vseh, ki so zboleli za rakom ustnega dela žrela, v Sloveniji pa približno četrtina. In kar je še pomembneje: incidenca s HPV-povezanimi raki ustnega dela žrela kot tudi vseh rakov tega področja vztrajno narašča. Preživetje brez ponovitve bolezni teh bolnikov je za polovico boljše kot pri bolnikih rakom ustnega dela žrela, povzročenim s kajenjem, celokupno preživetje pa je boljše za dobro četrtino. Zato naj bi imeli pri bolnikih s HPV povzročenim tumorjem ustnega dela žrela nekirurški načini zdravljenja prednost pred kirurgijo. Res pa je, da morebitno kajenje to »prednost« zmanjšuje oz. lahko tudi izniči.
Zaključek
Uspešno zdravljenje ploščatoceličnega KGV je lahko samo multidisciplinarno. Kot tako zahteva partnerski odnos med vsemi udeleženimi akterji: bolniki in zdravniki – strokovnjaki s posameznih področij. Vsi skupaj bodo uspešni samo toliko, kolikor bo močan oz. strokoven/sodoben posamezen člen, tj. že imenovani akterji kot tudi vsak izmed uporabljenih načinov zdravljenja. In prav zaradi slednjega sta sledenje sodobnim trendom v stroki in uvajanje novitet ključnega pomena.
Priporočena literatura
1. Strojan P, Šmid L, Zakotnik B. Raki glave in vratu. In: Novaković S, Hočevar M, Jezeršek Novaković B in sod (eds). Onkologija: raziskovanje, diagnostika in zdravljenje raka. Ljubljana: Mladinska knjiga založba d.d. 2009: 254-71.
2. Strojan P, Verk T, Hudej R. Intenzitetno modulirano obsevanje (IMRT) zdaj tudi na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Onkologija 2010; 14: 92-6.
3. Peterlin P, Kuduzović E, Strojan P. VMAT – volumetrična modulirana ločna terapija. Onkologija 2012; 16 (1): 33-9.
4. Strojan P, Haigentz M Jr, Bradford CR, et al. Chemoradiotherapy vs. total laryngectomy for primary treatmentof advanced laryngeal squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2012 (v tisku).
5. Strojan P, Zakotnik B. Zdravljenje bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu z obsevanjem in cetuksimabom. Onkologija 2008; 12: 84-5.
6. Haigentz M Jr, Cohen EE, Wolf GT, Strojan P, Eisbruch A, Ferlito A. The future of induction chemotherapy for head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2012 (v tisku).
7. Genden EM, Sambur IM, de Almeida JR, et al. Human papillomavirus and oropharyngeal squamous cell carcinoma: what the clinician should know. Eur Arch Otorhinolaryngol 2012 (v tisku).
8. Strojan P, Šifrer R, Didanović V, et al. Role of HPV infection in head and neck cancer: Ljubljana Experience. In: Gale N, Poljak M, Luzar B, Vizjak A, Volavšek M, Cardesa A (eds): Human Papillomaviruses (HPV) related tumors. XLII. Memorialni sestanek profesorja Janeza Plečnika, Ljubljana 1.-2.12.2011. Zbornik predavanj. Ljubljana: Inštitut za patologijo Medicinske fakultete v Ljubljani 2011: 153-9.